起首换取的 DNA，为何最终有的长成神经元，有的成为血细胞，有的是胰岛细胞？

数十年来，生物学家相识细胞会分化，但一个永恒来很难准确掂量的问题是：如果篡改一个要津基因，细胞运谈将发生若何的改变？

当今，一个新式AI 模子运行尝试回应这个问题：当作可操作的筹备机模拟“细胞模子”，模拟调控扰动并生成可考证、解说细胞运谈决定机制的假说。

近期，德国亥姆霍兹慕尼黑中心 Fabian J. Theis 老师和英国牛津大学 Tatjana Sauka-Spengler 老师团队和解，开拓了一种端到端的深度学习模子 RegVelo（Regulatory Velocity），初次将神经网络与细胞动态变化过程交融在归拢框架中。

具体而言，征询东谈主员通过献媚微分方程和神经网络建模细胞里面的调控方式，对细胞的动态抒发数据进行拟合，这么不错通过筹备机模拟改变基因调控关系（举例敲除某个转录因子、下调调控特定回路），来掂量细胞的运谈将如何改变。

值得注重的是，征询团队将 RegVelo 应用于多个复杂的多谱系分化系统，非论在小鼠胰腺内分泌发育、东谈主类造血分化，如故斑马鱼神经嵴发育，该模子都弘扬出厚实且相瞄准确的末端情景识别能力。

不错这么来相识这项征询：RegVelo 从不雅测细胞畅通的轨迹，同期推断驱动畅通的内在调控逻辑，并用这个逻辑掂量侵扰调控后的新轨迹。

该论文第一作家、亥姆霍兹慕尼黑中心博士生汪伟旭的征询标的是从调控网络掂量细胞的分化的构建过程，他对 DeepTech 解说谈：“这就像咱们考驾照科目三时，不同的考生（宗旨基因）和考官（转录因子）的组合会有不同的行车死心，我去相识考官去调控考生的机制，最后不错告诉你，如果换一个考官或干脆不要考官了，科目三能不成过（即你的行车轨迹是满分）。”

电脑模拟实践是 RegVelo 的应用标的之一。汪伟旭以为，更令东谈主兴隆的场景是类器官征询。类器官领域最大的瓶颈并非能否长出细胞，而是分化服从不厚实、细胞闇练度不够、某些要津细胞类型难以招引出现，这三个问题背后都指向归拢个中枢问题：哪些转录因子在哪个时分窗口驱动了正确的分化，而这恰好相宜 RegVelo 来去应的问题。

具体来说，可在现存类器官单细胞数据上建模调控动态，然后在筹备机掂量“如果在某个发育窗口激活或收敛某个转录因子情况下，最终的细胞构成会如何变化”，再把最有但愿的几个掂量进行实践考证，把分化契约的优化从隧谈的实践试错压缩到筹备带领的定向考证。

更进一步，对于类器官疾病模子，不错用患者来源的招引多能重编程干细胞（iPSC）莳植模子，在筹备机里模拟不同的基因侵扰，掂量哪些侵扰能把极度的细胞运谈创新回平时轨谈，这让 RegVelo 有后劲成为药物靶点筛选的前端筹备平台。

总体来说，这项本领为发育生物学、再生医学和疾病机制征询提供了一种具有掂量扰动和分析扰动后结局的用具，有望显赫减少功能筛选实践的盲目性，通过优先考证筹备掂量排行靠前的候选因子，进而加快要津调控因子的发现程度。

图丨干系论文（来源：Cell）

近日，干系论文以《RegVelo：基于基因调控信息的单细胞动态变化建模》（RegVelo: Gene-regulatory-informed dynamics of single cells）为题发表在 Cell[1]。亥姆霍兹慕尼黑中心博士生汪伟旭和武汉大学胡致远老师，驰念斯隆-凯特林癌症中心 Philipp Weilier 博士是共同第一作家，姆霍兹慕尼黑中心 Fabian J. Theis 老师和牛津大学 Tatjana Sauka-Spengler 老师担任共同通信作家。

细胞运谈，究竟是谁决定的？

要相识用最基础的功能单位作念杜撰细胞的真谛，咱们要先从杜撰细胞的历史演进讲起。1943 年，埃尔温·薛定谔（Erwin Schrodinger）在都柏林高档征询院时间的演讲，自后被追溯成一册书《生命是什么》。

好多东谈主不知谈的是，这本书的副标题是《活细胞的物理学方面》（The physical aspect of the living cell），这亦然最早想考活细胞底层的物理学旨趣：细胞当作最小功能单位是有序的，而彼时统计热力学正探讨如何从无序产生有序。

这与格雷戈尔·约翰·孟德尔（Gregor Johann Mendel）豌豆杂交实践揭示的遗传决定论存在突破，即存在“有序到有序”的过程。薛定谔提倡两个推测：一是遗传物资如果要厚实并储存信息，必须口角周期性晶体；二是生命依靠负熵而活，即咱们通过外界的食品和其他负熵体来保管自身的有序性。

此外他还推测，应该有新物理或新表面解说遗传次序（即基因里的次序）如何放大到通盘有机体。这套想法为当代分子生物学和生物信息学奠定了焦虑的基础，他较早将信息办法引入生物学，并为细胞不雅提供了一种机械论视角。

非周期性晶体的想想启发了科学家，最终促成了 DNA 双螺旋的发现，“从有序到有序”的缔结则为弗朗西斯·克里克（Francis Crick）提倡中心轨则（central dogma）提供了焦虑的想想基础。

但细胞范例的有序性如何莳植仍待回应：换取遗传物资如何决定不同细胞类型？DNA 序列改变如何产生新细胞类型？外部信号能否改革细胞情景？2024 年，斯坦福大学老师、著名征询机构陈-扎克伯格倡议（Chan Zuckerberg Initiative， CZI）的科学足下斯蒂芬·奎克（Stephen Quake）将此称为“细胞轨则”，它被看作杜撰细胞简直切母题，而并非简便的扰动掂量。

1957 年，英国发育生物学家康拉德·沃丁顿（Conrad Waddington）提倡了著名的景不雅隐喻模子 Waddington 景不雅：细胞发育的过程就像小球（细胞）从山顶滚入山谷，其中山顶分化势能最高，最终投入山谷并分化成当不同的临了细胞类型。他以为，景不雅之是以被塑造是复杂的遗传物资之间的调控网络塑造决定了细胞分化的标的。

该表面也启发了系统生物学家们从 21 世纪初运行征询基因调控回路问题，但受限于表面和硬件方面的敛迹，那时由于浮泛解数千个基因的能源学方程模子的数值求解器，只可用经典能源学征询干系过程。

跟着 2010 年代单细胞测序本领（scRNA-seq）闇练，初次为全基因组范例不雅测数据提供了撑握。何况 GPU 和深度学习本领也运行发展，出现了搀杂模子（hybrid model）：常微分方程提供能源学骨架，神经网络从数据中学习未知调控关系，GPU 求解器使高维筹备可行。

因此，从“细胞当作信息处理单位”的历史发展演进来看，Waddington 的景不雅提供了隐喻，系统生物学把它变成方程，而搀杂模子则将其进一步发展为不错从数据学习的筹备问题。

为什么之前的模子会“看反”

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如何锻真金不怕火模子真实有用，并在生物数据中具备一定泛化能力，这是 AI for Biology 的常见问题之一。RegVelo 想要惩处的中枢问题是：细胞的分化是如何被基因调控回路详情下来的？

如果从咫尺的 AI 系统去看，不难发现其最擅长的是有明信服息流动的，即“从有序到有序”的过程。比如卵白质折叠问题，从一级氨基酸序列到三维空间结构，有着明确的带规模的情景空间。

是以，对于 AI 系统来说要在生物数据中能走通，就怕候问题能否被惩处，不单取决于数据范围或模子架构，更压根的是问题自己是否被正确地抒发——能否找到一个有明信服息流动标的的有序框架来界说输入和输出。极度是当问题的输出并不是有序时，能否放在一个有序的框架下进行锻真金不怕火。

在这项征询中，RegVelo 在获得速率场后，征询东谈主员不错掂量细胞分化的终态在哪，从对分化终态的掂量中来判断模子利害。汪伟旭暗意：“在这项征询中我最快意的野心，是献媚咱们课题组莳植的一套描画细胞运谈的框架CellRank。”

该框架提供了在给定速率场下描画细胞运谈的分化概率，不错征询在扰动后不同细胞运谈的概率变化，以获得最终去往某个情景的可能性高下的改变，以至是预见最终闇练的细胞情景细胞密度的变化。在获得一个有序的、可被实践去平直锻真金不怕火的统计量之后，可平直和 Perturb-seq 实践对皆，来判断模子是否有用。

“是以，AI for Biology 在改日很万陈腐实简直切规模，可能不是算力，不是数据量，而是生命过程中有若干东西不错被正当地抒发为有序到有序的映射。”汪伟旭指出，这亦然他以为咫尺 AI in life science 的征询者该作念的事情，不是换一个模子架构，AG国际APP2026世界杯中国官方下载也不是 scale up 到更大的数据集，而是献媚 AI 常识和对生物学实践的相识，判断出一个合适且可放在实践体系下证伪的问题，优先级高于前两者。

11 次敲除实践，AI 掂量准确率接近翻倍

传统的 RNA 速率模子假定转录速率是恒定的或唯有一次“开关”，但该假定在造血系统等场景下不缔造。

在造血场景中，由于转录速率并非恒定不变，而是与细胞情景密切干系，因此频繁会出现一种反常局势：当许多基因本体上处于极强的转录招引情景时，模子却装假地判断它们处于收敛情景。这导致最终推断出的速率场与已有的生物学理解统共违犯。

RegVelo 之是以大略改善这一问题主要基于两点：一是尝试拟合更活泼的能源学轨迹 ；二是以为每个基因的转录速率受上游的转录因子的影响，即建模每个基因的转录速率并非恒定，且暗意成由转录调控网络介导的上游调控因子的作用，也不错相识为现时细胞情景来决定转录速率。

汪伟旭进一步补充谈：“然则，在一些造血系统的数据麇集，RegVelo 也不成统共惩处，这背后可能是说转录速率不光受调控网络自己的影响，还有一些其他未能不雅测的部分。”

图丨RegVelo 的中枢模子（来源：Cell）

征询团队在斑马鱼上作念了 11 种转录因子敲除，RegVelo 的掂量死心与本体实践数据的斯皮尔曼干系性达到 0.52，而其他法子都低于 0.25。

由于不同法子界说扰动输出的花样不同，征询东谈主员提倡了“密度变化似然”，以将统共的法子用归拢种统计量来对其 Perturb-seq 实践的死心。在该实践中，他们通过不雅察临了分化细胞类型中扰动前和扰动后细胞密度的变化，来判断是否存在浪费或者富集。

具体而言，假如在模拟中有扰动前和扰动后的速率场，不错在筹备机中模拟一个细胞如何沿着这个速率场，最终抵达临了分化的细胞类型，同期叠加模拟该过程屡次。

汪伟旭指出，这就像有多个细胞不休移动最终抵达临了的细胞类型，不错平直统计最终临了细胞类型中成效抵达的细胞数目在扰动前后的变化，这么能和实践统计的死心在界说上具备了可比的条目。

谈及大略结束接近翻倍准确率进步的原因，他坦言，“这要收成于咱们的和解者胡致远老师和 Sauka-Spengler 老师在实践要领的强大孝敬。咱们作念的斑马鱼实践是确切真谛上在斑马鱼体内发育过程的扰动，这使得实践自己和 RegVelo 的筹备模拟是对皆的。”

图丨从左至右区分为：Fabian J. Theis、Tatjana Sauka-Spengler 和胡致远（来源：受访者）

在征询实践中，RegVelo 有个特别想的掂量局势：它能识别发育过程中早期高抒发、但在临了情景依然下调的谱系驱动因子。这类因子豪放只在较早的发育窗口中抒发，比及细胞抵达临了情景时，其 mRNA 信号可能依然松开以至隐匿。因此，依赖临了细胞类型高抒发关系的法子容易将它们漏掉，或把其误归为早期或中间情景的秀丽基因。举例，ets1、nr2f5、sox9b 和 twist1b 等颅面间充质干系转录因子在神经嵴板和脱层阶段高抒发，在临了情景中显赫下调。

干系性法子和部分扰动掂量法子将这些因子指向 mNC hox34 等情景； RegVelo 则通过基因调控网络（GRN）敛迹下的前向模拟，将它们识别为颅面间充质谱系的早期驱动因子。

图丨RegVelo 的扰动掂量历程（来源：Cell）

但另一个问题是，生命体有复杂的冗余机制来保管其系统厚实。举例，征询东谈主员在实践中不雅测到，有些转录因子在往日报谈中与第二咽弓细胞的发育相关，但他们实践上发现，敲除这些转录因子并不会影响第二咽弓的发育。

“这背后一种解说是，会存在其他功能访佛的转录因子通过复杂的反应援助机制，来提高其居品丰采从而持续保管功能。”汪伟旭暗意。

当外部信号来叩门：CellFlow

在单细胞筹备领域，Fabian Theis 课题组早期作念了一系列奠基使命：从单细胞数据野心的数据结构范例 AnnData，到 Python 单细胞分析主流的基础用具库之一 Scanpy，再到单细胞深度学习 scGen 等。

在杜撰细胞标的，除了从物理细胞层面开赴的 RegVelo，征询团队还有另一项从生成模子开赴的征询 CellFlow[2]，这亦然首个基于流匹配的生成框架作念抒发扰动问题的法子。

“CellFlow 主如若回应我所提到细胞学说（cellular dogma）的第三点：外部的一些信号刺激下，细胞情景能否结束改革。”汪伟旭暗意。本体上，这正是当下杜撰细胞问题主流的界说，即给定形态因子（举例 CRISPR、细胞因子或药物）后，细胞的抒发情景如何从 A 变成 B。

图丨一种用于探索细胞表型空间的用具 CellFlow（来源：bioRxiv）

杜撰细胞领域中最早的扰动模子，不错追念到 Theis 课题组 2019 年发表在 Nature Methods 的 征询 scGen[3]，这亦然最早对于扰动问题的界说。但它是基于 VAE 的简便架构，且并未平直对外源的形态因子的信息当作输入平直建模。

跟着单细胞测序本领通量越来越高，围绕大范围的扰动实践成为可能后，征询团队但愿通过坚决的生成模子，从扰动数据中学到扰动效应和形态因子的表征之间的统计关联。

应用流匹配模子的上风在于：起首，它具有可扩张性，大略进行十亿级别数据的西宾；其次，在咫尺已知的好多场景中，它的生成效果优于好多其他模子。改日，可基于该生成模子作念访佛类器官的分化决策野心，或平直给定生成宗旨，基于该模子逆向地合成形态发生素，即用若何的 CRISPR 来带领细胞去生成宗旨情景。

距离确切的杜撰细胞，还有多远？

咫尺，RegVelo 仍存在一些局限性：起首，RegVelo 对全局潜在时分的处理仍可能无法遮盖统共基因特异性的时分动态；其次，固然模子可专揽来自多组学数据的先验 GRN，但现时调控模子仍较简化，对 TF 活性、染色质可及性和更复杂非线性调控的平直建模仍然有限；此外，对 GRN 调控边厚实性的重采样评估豪放需要屡次叠加西宾模子，筹备资本较高。

改日如果进一步整合代谢符号 RNA、染色质可及性、TF 活性、RNA 献媚卵白互作和卵白层面的信息，RegVelo 对细胞情景变化的模拟维度还可进一步扩张。另一个焦虑的问题是，现阶段 RegVelo 尚未酿成整合空间转录组数据的能力，而空间组织恰正是类器官的中枢特征之一。

在本次征询中仅探究细胞里面调控机制，但并未回应当存在外部信号输入时，比如空间上的微环境或加药后如何修改里面的调控逻辑。在改日的征询阶段中，征询团队经营持续探索这些问题。

咫尺，该课题组与谷歌、英伟达等大型企业在 AI 科学家、杜撰细胞等方面进行技俩和解。RegVelo 和 AI 科学家的交叉点在于：RegVelo 提供的是一个有物理敛迹的私有模子，它生成的掂量是结构化的、可解说的假定；而 AI 科学家提供的是对这些假定进行推理和优先级排序的能力。

两者的献媚，赶巧对应了 AI for Science 最合理的单干方式：将模拟细胞功能的多样私有模子部署到智能体中，通过这些私有模子生成假定，同期通过智能体的推理能力，来判断这些假定是否和已知的常识突破，从而生成真实的新假定进行考证。

这里触及到一个更压根的问题：学界和工业界在 AI for Science 中应该如何单干？在汪伟旭看来，学界需要作念的是在细胞的范例上，找到并界说一些特定的场景，对应了某种有序到有序、信息流动标的明确的问题；而工业界不错通过更强的算力和新模子框架，从工程上把这个问题惩处。

“不同的私有模子，就像在乐团中演出不同的扮装，有东谈主弹钢琴、有东谈主吹小号、还有东谈主唱歌，进而各司其职去引申模拟细胞不同功能。智能体就像一个指挥家来和解不同的功能，来创造优好意思的旋律：通过产生合理的假定，带领后续的实践野心。”

另一个焦虑的问题是，RegVelo 所代表的细胞模子与咫尺 Evo 以及 AlphaGenome 代表的基因组学模子永恒脱节。因此，改日征询团队但愿能关联两者，平直耦合从基因组到细胞运谈调控。但愿届时 RegVelo 不错回应细胞学说的要津问题：当引入一些基因组上的突变，极度是调控元件上的突变后，最后如何影响细胞的运谈。

参考辛劳：

1.https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00457-5

2.https://doi.org/10.1101/2025.04.11.648220

3.https://doi.org/10.1038/s41592-019-0494-8

排版：胡巍巍

注：封面/首图由 AI 赞助生成AG2026世界杯(中国)IOS/安卓官方下载